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药物代谢组学与个体化用药的精准医疗
来源:esball官网手机版   发布日期:2017-05-17   |   分享   关注:0

 

 

专家介绍
    王广基 : 中国工程院院士,中国药科大学教授、博士生导师。从事药代动力学研究,先后留学英国、瑞典、澳大利亚、新西兰。1993 年获新西兰Otago 大学博士学位,随后在Otago 大学从事为期2 年的博士后研究。担任esball119.net部临床前药物代谢动力学研究平台全国牵头人、国家中医药管理局整体药代动力学重点研究室主任、江苏省药物代谢动力学重点实验室主任;现任中国药理学会制药工业专业委员会主任委员、中国药学会应用药理专业委员会主任委员、国际药理学联合会药代动力学专业委员会执行理事,Therapeutic Delivery 副主编、《药学学报》、《中国药科大学学报》等杂志副主编,《药学进展》名誉主编,《中国药理学报》(英文版)、《中国临床药理学与治疗学》、《药物评价研究》、《中草药》等核心学术期刊杂志编委等职。

    系统e世博esball学是当今世界上生命科学研究最为活跃的领域之一,其包括基因组学、转录组学、蛋白质组学和代谢组学。在系统e世博esball学背景下,以内源性小分子为基础,代谢组学创始人帝国理工学院的NicholsonJ K 教授领导的团队于 2006年在Nature 杂志上发表文章,正式提出“Pharmaco-metabonomic”即“药物代谢组学”的概念,定义为“基于数学模型通过对干预前的内源性物质定量数据预测药物或外源性物质给药后的体内结果”。作为一门新兴学科,药物代谢组学是代谢组学研究的重要分支与延伸。类似于代谢组学,其同样需要借助于e世博esball分析来获得内源性物质代谢谱,通过多元数据分析技术进行数据挖掘;但不同于传统的代谢组学研究,其聚焦于干预前个体代谢谱特征。与临床诊断标志物类似,其基于假说—— e世博esball体对外源性物质的处置和反应可体现在干预前e世博esball体代谢表型中,预期目标是实现相关信息(包括药效/毒性等)的预测,而非通过比较机体不同状态下(如基础vs 病理/药物干预)的代谢谱来进行鉴定筛选疾病、药效或毒性的标记物。由此可见,药物代谢组学核心在于利用个体物质基础数据“预测”机体给药或受到外源性物质/毒物影响后所出现的药效或毒性/不良反应。

    药物反应的个体差异在临床上是一种普遍现象,个体化用药就是充分考虑每个病人个体特征,如遗传、性别、年龄、体质量、生理、病理特征以及合用药物等综合情况,制定安全、合理、有效、经济的药物治疗方案。通常情况下,药物代谢受到机体遗传因素影响很大,以基因多态性为核心的药物基因遗传学研究长期以来是临床个体化用药、给药剂量调整的核心依据,但其局限性在于无法体现遗传以外的其他因素对个体差异造成的影响。而越来越多的证据表明,遗传因素以外的因素对个体差异也造成非常大的影响。单纯考虑药物遗传学因素-药物代谢酶的基因多态性远远不能满足迅速发展的临床需求,尤其是在以个体化医疗为目标的“精准医疗”概念提出之后。“精准医疗”更强调精确寻找疾病原因和治疗靶点,并对疾病不同状态和过程进行精确分类,最终实现对疾病和特定患者进行个性化精准治疗的目的,而合适的药物和剂量是实现精准治疗的关键环节。

    美国医学界在2011 年首次提出了“精准医学”的概念,2015 1 20 日,时任美国总统奥巴马又在国情咨文中提出“精准医学计划”,并计划拨付2.15 亿美元用于资助这方面的科学研究与创新发展,我国政府也计划在2030 年前投入600 亿元积极推进精准医学的发展。

药物代谢组学通过检测个体基础状态预测临床给药所出现药效或毒性/不良反应,其可以根据个体的特异性代谢模式分析患者的病程发展、敏感程度,进而进行相对准确的预测并制定相对合适的治疗方案,这有助于对疾病的监控和治疗的优化。药物代谢组学的设计理念和研究内容极好地契合了个体化用药与精准医疗,决定了其临床意义及广阔的应用前景,为个体化用药提供了新的方法和策略,也必将有力支持“精准医学计划”的推进。

一、药物代谢组学研究的理论基础

总体上,遗传、生理/病理和外环境等多因素的综合作用是造成药物反应个体差异的根本原因。个体的本质功能状态可以用基因和蛋白水平的表达、酶的功能与活性/或基础生化代谢强弱、营养/必需物质供应水平来表示,从生命科学的数据流看,基因-蛋白-代谢物是个体化用药和药物“精准医疗”所需要考虑的核心要素。内源性小分子作为营养/必需物质,或系统功能及代谢通路的终产物,反映了基因表达水平、酶功能状态、营养/必需物质的供应/消耗、代谢通路、信号通路等全面的信息,具有综合信息的优势。除了能涵盖代谢酶基因多态性的药物遗传学贡献,还可以反映包含生活方式、饮食习惯、环境影响、合并用药等诸多外界因素的影响。

从研究对象看,代谢组学重点研究内源性分子体内变化规律,而个体化精准药物治疗侧重于研究外源性药物。外源性药物和内源性分子可能经由相同,或相似的途径进行代谢或消除,这种相似性、一致性与重叠性也是药物代谢组学能够实现个体化用药指导与预测的理论基础之一。在影响药物暴露水平和体内过程的众多因素中,药物代谢消除和排泄发挥至关重要的作用。已有数据表明内源性物质的代谢消除、排泄与外源性物质(如药物毒物)具有很高的相似性和一定的重叠性。在代谢方面,细胞色素P450 酶系不仅主要负责催化外源性药物代谢,也是介导众多内源性物质代谢的关键蛋白,如CYP7A1 对于胆固醇,CYP3A4 对于多种甾体类激素,CYP4F 对于前列腺素,CYP2J 对于花生四烯酸 等。另外,胆红素、5-羟色胺经过UGT酶进行葡萄糖醛酸结合代谢与很多药物的Ⅱ相代谢一致。在排泄方面,如有机阴离子多肽转运体(OATP)对内、外源性物质,尤其是药物的吸收、分布、消除具有重要影响。OATP1B1 可从门脉系统吸收和转运多种内源性物质和药物进入肝细胞进而代谢和清除,内源性物质包括胆汁酸、甲状腺激素、前列腺素等,外源性药物包括甲氨蝶呤、瑞格列奈和他汀类药物。功能性有机酸,如尿酸,容易受到有机阴离子转运体(OAT)影响,而很多含有羧基基团的药物也是经过此转运体外排,其尿液中内源性酸性物质排泄量必然在一定程度上反映含有羧基、经过同样途径排泄药物的排泄特征。

迄今为止,陆续的研究结果不断证实了上述现象。Rahmioglu 等以女性双胞胎为研究对象,发现干预前的尿液代谢物轮廓可有效地预测干预后CYP3A4 诱导情况,并发现一系列可指征CYP3A4 酶活性的e世博esball标志物,还可进一步预测CYP3A4 介导的药物药效。Muhrez [28] 研究证实,恶性淋巴瘤患者给予甲氨蝶呤前的尿液代谢谱与给药后的甲氨蝶呤清除率及毒性呈显著相关性。不仅如此,作者还发现鉴定出的一系列具有预测性的e世博esball标志物皆为内源性代谢底物,其不仅可表征肾小管分泌功能,更对肾小管介导的外源性药物的排泄进行相对准确的预测。

由此可见,内源性物质或基础代谢谱的差异可以表征某一代谢酶或转运体活性的差异,而这些代谢酶和转运体的活性和功能可以影响药物的代谢和消除,从而进一步决定其最终的效应程度。不难预见,以内源性小分子为研究基础的药物代谢组可综合反映个体/ e世博esball系统的生化状态和功能贮备/应激潜能,是反映药物体内变化、表征或预测不同个体/e世博esball系统对于药物反应性的有效手段。作为指导个体化精准药物治疗的有力工具,药物代谢组学值得进行深入的研究和验证。

二、药物代谢组学的研究现状与前景

越来越多的数据显示药物代谢组学可以很好地桥接内源性物质和药物的体内过程(药动学)、效应(药效/毒性)研究,为临床个体化用药提供了可靠的依据。在这方面,具有里程碑意义的是Nicholson J K 团队的研究成果。他们基于对乙酰氨基酚所致的肝毒性大鼠模型,分别比较大鼠干预前后的尿液代谢谱,并对动物肝脏样本进行病理分级,成功建立了给药前的代谢谱与给药后机体反应性之间的相关性,并因此率先提出“药物代谢组学”的概念。随后,他们又进一步将此成果成功转化到临床研究,于2009 年发表了首例关于人体的药物代谢组学的研究[29]。发现给药前尿液中一种含硫化合物 (PCS) 的含量与对乙酰氨基酚在体内的2 种代谢产物的比值呈负相关,即不同的代谢表型意味着体内不同的药物代谢处置行为。同时,他们筛选出与预测度相关性强的e世博esball标志物助力药物种类和剂量的选择。这些成果对药物代谢组学在临床研究方面产生了深刻影响。

Li等运用药物代谢组学的理念对饮食诱导肥胖大鼠模型和链脲佐菌素诱导糖尿病大鼠模型进行研究。发现造模前动物的尿液代谢物谱显示出不同的特征和趋势,且这种特征与造模后的不同表型具有明显的相关性。在链脲菌素所致糖尿病模型中,给药前尿液代谢模式即可显著区分给药造模后产生的糖尿病抵抗与糖尿病易感2 个亚群,与造模后的血糖水平高度吻合。在高能饮食所致肥胖模型大鼠中,给药前尿液代谢组数据可显著区分不同饮食水平造模后产生的肥胖易感与肥胖抵抗,与造模后的体质量高度吻合。提示药物代谢组学在给药前即可对不同代谢表型进行分类,并可有效预测不同个体对特定刺激所产生的应答程度,由此区分出应答程度不同的亚群,进而调整给药方案以达到治疗最优化的目的,有助于提高治疗的精准性。

在肿瘤治疗领域,药物代谢组学同样显示出很好的应用潜力。5-氟尿嘧啶(5-FU)是最基本的化疗药物之一,二氢嘧啶脱氢酶(DPD) 5-FU 分解代谢的关键起始酶和限速酶。肿瘤组织中DPD 表达上调能加速5-FU的分解,降低抗癌效果。而外周血DPD 含量增高,则会导致5-FU 在血浆中浓度的变化,从而引起严重的毒副反应。Nakayam [31] 证实肿瘤患者内源性二氢尿嘧啶(UH2) 与尿嘧啶(Ura) 含量的比值可以反映5-FU的浓度和DPD 活性,进而预测胃癌患者对5-FU 的治疗反应及毒副作用,为胃癌患者5-FU化疗方案的调整及剂量个体化提供依据。

从近10 年公开发表论文看,药物代谢组学的论文从起初的寥寥无几到近年来每年数十篇,说明药物代谢组学吸引了越来越多研究者的关注,并取得了振奋人心的研究进展。尽管药物代谢组学理论问题不断得到验证,但实际研究仍然存在诸多问题。突出表现在e世博esball信息的获得与解析上,药物代谢组学主要借助于以核磁共振技术和质谱技术进行内源性分子的检测和分析,虽然通过多个仪器组合手段所涵盖的内源性分子已经较代谢组学研究早期有了巨大进步,但体内代谢组解析得仍然不够全面和完整,在进行重点物质/潜在的e世博esball标志物研究中,时常发现无法鉴定/解析结构的物质,尤其是低丰度的标志物分析和验证,有待于代谢组学和相关技术的不断发展和突破。

      

致谢:本文在撰写过程中得到中国药科大学药物代谢动力学重点实验室阿基业教授的大力协助,在此表示感谢!

 

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